诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
有聊｜田曦薇：我自四两拨千斤，真心用心从心******
中新网北京12月21日电(刘越)山河之间看炊烟向晚，风雪严寒共灯火一盏。这个冬天，一部暖意融融的古装轻喜爱情剧强势霸占小荧屏，它就是被观众称为“电子榨菜”的《卿卿日常》。
《卿卿日常》蕴藏着三餐四季合家欢乐的治愈基调，剧情新颖反套路，刻画女性角色的互帮互助，观众看得津津有味，女主角“李薇”的饰演者田曦薇获得很多观众的喜爱，由此进入大众视野。
有趣的是，《卿卿日常》成为爆款的核心在于“四两拨千斤”，而田曦薇的表演方法论和演艺规划也颇为简单自在——怀抱真心、保持用心、做事从心。
怀抱真心
自然演绎，才能不露痕迹
在《卿卿日常》的世界观中，天下分为九川，风土人情各不相同。因九川合盟的约定，女主角李薇远赴新川参与少主夫人选拔，后与六少主尹峥意外结缘，先婚后爱，两人共同开启了一段状况百出却又相映成趣的新生活。
在前期剧情中，李薇承包了大部分的笑点：驴在半路尥蹶子，她灵机一动吊起饼来引驴走开；初入宫中，她跑去膳房偷吃被现场抓获；成婚不久，她误会夫君即将撒手人寰，给家人去信后数着日子等守寡……正如这句经典台词，“霁川小女李薇，六艺四书，针黹女工，都不太懂，唯有佳肴品鉴上颇有心得”，一个机智灵动、活泼跳脱、莽撞又不失可爱的吃货形象跃然纸上。
《卿卿日常》剧照。受访者提供乍看之下，这是个典型的小言“甜妹”人设，就如田曦薇最初拿到剧本时的印象，“我觉得李薇是一个乐观、单纯、自愈能力十分强的女孩子。李薇和我本人还是有很多相似之处的，对待感情、对待朋友、对待生活的态度都很相似。”
让田曦薇印象最深刻的，是新川姐妹共同经营的酒楼开业的那场戏。起承转合的长镜头下，观众通过李薇的视角，感受热闹的人间烟火气，“让我最深刻的一场戏就是酒楼开业的那场戏，不管是戏里的情节还是画面都非常有感染力，女孩子们在一起单纯美好的力量十分打动我。”
“甜妹”不好演，增一分做作，减一分寡淡。好在相似的美好品质让田曦薇与李薇产生了微妙的灵魂共振，因此在角色的塑造上，她并没做什么特别的准备，而是奉行“天然去雕饰”的原则。
《卿卿日常》剧照。受访者提供以剧中李薇娇俏可爱的跑步姿势为例，这个出圈的姿势被网友评价为“教科书级别的少女跑”，田曦薇则笑称，“‘少女跑’的姿势不是特意设计的，自然而然。其实也没有为了把握尺度而故意去设计一些东西，用真心就好。”
读懂人物的底色，理解人物的行为，体验角色的喜怒哀乐，田曦薇的处理方式不露痕迹，让李薇浑然天成的娇憨和甜美深入人心。毕竟甜妹千千万，甜而不腻才是王道。
保持用心
表演有层次 人物有魅力
在当下市场，“甜妹”型角色已经进入量产阶段，那么“李薇”又凭何脱颖而出？
因为从头甜到尾的角色势必会失去魅力，一个角色最打动人心的时刻，就在于击碎标签的瞬间。
李薇是个“甜妹”，但她的甜并非一成不变，而能给观众带来一种复合的、有层次的味觉体验。从前期的懵懂莽撞，到后期的成熟坚韧，为墨川设计新农具、提出内苑书堂变革、参与酒楼经营，角色的人物弧光在演员的演绎下逐渐圆满。
《卿卿日常》剧照。受访者提供“李薇”有完整的成长线，这种完整性赋予了角色动人的光辉。作为饰演者，田曦薇也洞悉着其中的变化，“出演后会发现，李薇这个人物是十分有力量的，她用自己单纯善良的能量感染着身边的所有人。剧中的细节也可以看出李薇的成长，她前后说话的语气、方式、体态、声音所呈现出来的状态都不一样。”
对于有自我追求的演员而言，即便是在同一个角色的塑造上，也没有“一招鲜吃遍天”的说法。如何控制自己的声台形表来体现角色不同时期的状态，是演员的必修课，而田曦薇在《卿卿日常》中无疑交上了一份不错的成绩单。尤其是李薇为了好友郝葭跪求太医的那场哭戏，极富层次的表演牵动了观众的心绪，而这一高光片段其实出自演员的临场发挥。
《卿卿日常》剧照。受访者提供“那场戏拍了两条吧，内容是我恳求医生救活郝葭姐姐。开拍前我跟导演商量说，我可能不会完全按剧本，情绪上来之后，只能看表演时的情况。”田曦薇感谢导演给了她足够的表演空间，“所以呈现出来的状态，包括给太医下跪都是当下的本能反应。”
“李薇在前期没有那么稳重，我会把一些细节处理得碎一些。”田曦薇分享自己的表演方法论，“后期逐渐成熟后，对她语气、体态包括眼神变化都会处理得更加沉稳些。比如后来三少主酒楼闹事时，她的眼神变了，她想去维护姐妹们的利益，想用比较强硬的一种姿态去面对。”
做事从心
角色不设限 未来要更多元
《卿卿日常》对于田曦薇的意义无疑是巨大的。播出期间，她七天涨了45万微博粉丝，更是凭借这部剧打开了观众圈层，正式杀入“95花”的队伍之中。
“可能突然感觉讨论我关注我的人更加多了”，田曦薇坦言，“不管是在事业的帮助上，还是心理的成长上，‘李薇’对我的意义都是重大的。”
《卿卿日常》剧照。受访者提供而被问及“你最大的核心竞争力是什么”时，田曦薇爽朗大笑，“好深刻、好尖锐、好想回抛给你们的问题。最大的核心竞争力应该是‘我都可以’，在不同角色的塑造上。”
有人曾说，“李薇”能火，军功章的一半在于田曦薇的这张脸。演员的个人外形与角色设定向来相辅相成，但又容易因此陷入固定戏路的窘境。面对“甜妹”标签，田曦薇也有过这样的烦恼，“一直都想尝试不同类型的角色，也一直都在努力，从出道到现在饰演的角色也并不单一。”
不过短暂的烦恼过后，她就找准了前进的方向，“有时候可能会有一些不适应，但是后来想这也是观众对我的喜欢和认可，希望通过更多的作品可以让大家看到不一样的演员田曦薇。”
演员写真。受访者提供田曦薇擅长用简单的手法解开缠绕纷乱的线团：
她坦言自己存在职业焦虑，“因为想进步”；
她不担心自己会陷入舒适区，“角色是什么样子，我就是什么样子”；
她对每一个邀约都怀抱感激之情，“制作团队愿意把这个角色交给我，就是对我的认可”。
《卿卿日常》播出之后，让田曦薇印象最深的外界评价是“小田演得好”，观众的肯定是她前行的动力，也是继续深耕演员事业的养料，“谢谢大家的夸奖，我会通过自己的努力去争取更多的机会，让大家看到田曦薇更多的可能性。”
“希望在未来，我可以带来更多元化的角色，当一位真正的好演员。”(完)
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